Incrétine
Les incrétines (GLP-1 pour glucagon-like peptide-1 et GIP pour Peptide insulinotrope dépendant du glucose ou glucose-dependent insulinotropic peptide) sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée (glycémie postprandiale). Ils ralentissent également la vidange gastrique. Le GLP-1 inhibe en outre la libération du glucagon, hormone hyperglycémiante, au niveau du pancréas via un récepteur spécifique couplé aux protéines G.
Ils sont rapidement dégradés par le dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)<ref name="Drucker 2006"/>. Le GLP-1 étant dégradé en moins de deux minutes et clivé au niveau du résidu d'alanine à la position 2.
Historique
Le rôle du tube digestif dans la stimulation de la sécrétion de l'insuline est suspecté dès 1964<ref name="McIntyre 1964"/>. Puis, ce rôle est prouvé par une expérience consistant à comparer la sécrétion d'insuline en réponse à, d'une part une administration de glucose par voie orale, et d'autre part une administration par voie intraveineuse (IV). Les résultats montrent alors une sécrétion d'insuline considérablement accrue en cas d'administration orale, ce qui démontre le rôle de l'appareil digestif dans cette sécrétion.
Production
Elles sont synthétisées par le gène proglucagon (d'où son nom : glucagon-like peptide-1) essentiellement dans les cellules α pancréatiques et les cellules L intestinales.
Le récepteur aux incrétines est situé dans différents organes : pancréas, cœur, poumons... L'activation de ce récepteur augmente la sécrétion d'insuline, tend à protéger les cellules pancréatiques, diminue la production hépatique en glucose, la vidange gastrique et l'appétit<ref name="Plutzky 2011"/>.
Utilisation médicale
Ils sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Parmi les analogues des incrétines, il y a :
- l'exénatide (Byetta⁰), analogue d'une molécule trouvée dans la salive d'un lézard géant<ref name="Christel 2007"/> ;
- le liraglutide se distingue du GLP-1 par seulement deux acides aminés<ref name="Kela 2011"/>. Le dulaglutide et le sémaglutide ont une durée d'action prolongée.
Elles ont une plus grande résistance vis-à-vis de la dégradation par le DPP-IV que le GLP-1.
La sitagliptine (Januvia), la vildagliptine, la saxagliptine et l'alogliptine sont des inhibiteurs de la dégradation du GLP-1 par l'intermédiaire de l'inhibition de la DPP-4, augmentant ainsi indirectement le taux de GLP-1 endogène.
Les analogues des incrétines pourraient avoir un effet favorable sur le poids des patients<ref name="Barrera 2011"/>,<ref name="Vilsbøll 2011"/>. Ils auraient une action protectrice sur le cœur et sur le rein <ref name="Kristensen 2019"/>, indépendamment de l'effet sur le diabète<ref name="Fields 2009"/>. Ils diminuent la mortalité globale d'environ 12%<ref name="Sattar 2021"/>.
Ils sont plus efficaces que les gliptines<ref>Modèle:Article</ref>.
Effets indésirables
En 2013, deux études associant les incrétines et les gliptines à un risque accru de pancréatites et de métaplasie des cellules ductales<ref group="Note">Le pancréas exocrine est formé de deux types cellulaires, les cellules acineuses et les cellules canalaires ou ductales.</ref> ont été publiées<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Modèle:Cite pmid</ref>,<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Modèle:Cite pmid</ref> ce qui a amené la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis<ref>Alerte FDA 2008</ref>,<ref>Alerte FDA 2009</ref> puis l'Agence européenne des médicaments à demander des investigations complémentaires sur les risques pancréatiques des traitements basés sur ces molécules dans le diabète de type 2<ref>Modèle:Pdf{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}}Communiqué de presse EMA Modèle:Date</ref>. Ce risque n'a cependant pas été confirmé par la suite<ref>Faillie J-L, Azoulay L, Patenaude V, Hillaire-Buys D, Suissa S, Incretins and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes: cohort study, BMJ, 2014:348:g2780</ref>,<ref>Li L, Shen J, Bala MB et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies, BMJ, 2014:348:g2366</ref>. Il n'y a pas de risques, non plus, pour le cancer du pancréas<ref>Modèle:Article</ref>.
Il existe un risque d'occlusion intestinale potentiellement grave associé aux médicaments à base d'incrétines<ref>Modèle:Article</ref>.
Notes et références
Notes
Références
<references>
<ref name="Drucker 2006">Drucker DJ, The biology of incretin hormones, Cell Metab, 2006;3:153–165</ref>
<ref name="McIntyre 1964">McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS, New interpretation of oral glucose tolerance, Lancet, 1964;2:20–21</ref>
<ref name="Plutzky 2011">Plutzky J, The incretin axis in cardiovascular disease, Circulation, 2011;124:2285-2289</ref>
<ref name="Christel 2007">Christel CM, DeNardo DF, Secor SM, Metabolic and digestive response to food ingestion in a binge-feeding lizard, the Gila monster (Heloderma suspectum), J Exp Biol, 2007;210():3430–3439</ref>
<ref name="Kela 2011">Kela R, Khunti K, Davies MJ, Liraglutide for type 2 diabetes mellitus, Expert Opin Biol Ther, 2011;11:951–959</ref>
<ref name="Barrera 2011">Barrera JG, Sandoval DA, D'Alessio DA, Seeley RJ, GLP-1 and energy balance: an integrated model of short-term and long-term control, Nat Rev Endocrinol, 2011;7:507–516</ref>
<ref name="Vilsbøll 2011">Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL, Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials, BMJ, 2011;343:d7771.</ref>
<ref name="Kristensen 2019">Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials, Lancet Diabetes Endocrinol, 2019; 7:776–785</ref>
<ref name="Fields 2009">Fields AV, Patterson B, Karnik AA, Shannon RP, Glucagon-like peptide-1 and myocardial protection: more than glycemic control, Clin Cardiol, 2009;32:236–243</ref>
<ref name="Sattar 2021">Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials, Lancet Diabetes Endocrinol, 2021;9:653–662</ref>
</references>
