Myopathie de Duchenne

La maladie peut toucher tous les muscles dont le muscle cardiaque. Cette cardiomyopathie est la principale responsable de la mortalité de cette maladie. Quand le diaphragme est atteint par la maladie cela entraîne un arrêt respiratoire ce qui peut être une autre cause de mortalité.

Elle doit son nom à Guillaume Duchenne, qui en fit la description en 1858<ref>Duchenne GB, De l’ataxie locomotrice progressive, Archives générales de médecine, Paris, 1858, 5 sér., 12: 641-652; 13: 36-62, 158-1881, 417-451</ref>.

Les maladies en rapport avec les anomalies de la dystrophine s'appellent des dystrophinopathies.

Maladies incluses

Myopathie de Becker
Cardiomyopathie en rapport avec une anomalie de dystrophine.

Autres noms de la maladie

Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker
Myopathie de Duchenne et Becker
Dystrophinopathie

Étiologie

La maladie est due à une mutation du gène DMD situé au niveau du locus 21.2 du chromosome X codant une protéine appelée dystrophine.

Les remaniements génétiques<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, Van Ommen GJ, Den Dunnen JT, « Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule » Muscle Nerve, 2006;34:135-144</ref> responsables des anomalies de fonctionnement du gène sont des délétions (responsables de 65 % des myopathies de Duchenne et 85 % des myopathies de Becker) et des duplications (responsables de 6 % des myopathies de Duchenne). Le reste des remaniements génétiques comprennent des micro délétions, des substitutions impliquant un unique nucléotide, des insertions et des mutations lors de l'épissage (Modèle:Lang).

Ces mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de dystrophine (myopathie de Duchenne), soit une altération de cette dernière devenant moins fonctionnelle (myopathie de Becker).

Cependant, près de 50 % des myopathies de type Duchenne conservent de rares fibres musculaires synthétisant la dystrophine<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Aartsma-Rus A, Janson AA, Kaman WE. Modèle:Et al. « Antisense-induced multiexon skipping for Duchenne muscular dystrophy makes more sense » Am J Hum Genet. 2004;74:83-92</ref>.

Histoire

Cas notables

Alfredo ("Dino", "Alfredino") Ferrari (né en janvier 1932 à Modène), le fils d'Enzo Ferrari est décédé le 30 juin 1956 à Modène à l'âge de 24 ans.

Le rappeur Darius Weems avait la maladie et a utilisé sa notoriété pour sensibiliser et financer le traitement et Il est décédé à l'âge de 27 ans.

Incidence

L'incidence est estimée de 1 sur 4 000<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Moser H, « Duchenne muscular dystrophy: pathogenetic aspects and genetic prevention » Hum Genet. 1984;66:17-40</ref> à 1 sur 3 500<ref name="musculDisord1991">Modèle:Cite pmid</ref> naissances de garçons. Seuls les garçons sont atteints (sauf quelques exceptions rares, 1 femme sur Modèle:Unité) et les femmes sont transmettrices. Elles peuvent être exceptionnellement atteintes<ref name="clinGenet1989"/> (nécessite d'être homozygote sur le gène).

Description

Elle se manifeste essentiellement par une faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux due à une dégénérescence du tissu musculaire, elle-même due à une mutation du gène de la dystrophine.

échelle de l'organisme : faiblesse musculaire

Diagnostic

Le diagnostic est souvent réalisé après l'âge de 2 ou 3 ans, c’est-à-dire après l'apparition des premiers signes cliniques. On peut réaliser :

une biopsie musculaire ;
une prise de sang (taux de CPK) ;
un électrocardiogramme.

Un des premiers signes avant-coureurs correspond au signe de Gowers<ref name="gowers">Modèle:Article</ref>^,<ref name="clinOrthop2012">Modèle:Cite pmid</ref> : le jeune enfant a du mal à se remettre debout et doit se propulser à l'aide de ses bras et du sol ou en s'appuyant sur son propre tronc. Ce signe clinique est dû à une insuffisance de la ceinture pelvienne et des muscles glutéaux comme le grand fessier.

Clinique

Souvent il existe une histoire familiale de maladie récessive liée à l'X. La présence de fasciculations musculaires ou de trouble de la sensibilité exclut le diagnostic de myopathie.

Myopathie de Duchenne

Début de la symptomatologie avant 5 ans.
Vers 3 ans : troubles de la marche :
- difficulté à courir, à sauter, marcher ;
- difficulté à monter les escaliers (aide des membres supérieurs) ;
- signe de Gowers ;
- façon de marcher : recurvatum, dos projeté en arrière, élargissement du polygone de sustentation (écarte les pieds) ;
- difficulté à tenir debout sur 1 pied.
5-6 ans : problème de locomotion s'aggrave.
Vers 10 ans :
- perte de la marche donc l'enfant se déplace en fauteuil roulant ;
- les déformations apparaissent : début d'équins, flexum des coudes, genoux, hanches, scoliose ;
- atteinte du diaphragme ;
- cardio-myopathie.
Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux.
Hypertrophie apparente des mollets souvent présente en rapport avec une augmentation de la composante non musculaire des muscles.
À la fin, l'enfant est tétraplégique complet.

Myopathie de Becker

Modèle:Article détaillé

Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux mais conservation de l'activité musculaire des muscles responsables de la flexion de la nuque
Hypertrophie apparente des mollets souvent présente
Parfois simple faiblesse du muscle quadriceps de la cuisse ou présence de crampe lors de l'activité musculaire
Perte de la marche (si atteinte importante) pas avant 16 ans

Cardiomyopathie

Une cardiomyopathie peut apparaître entre 20 et 40 ans, évoluant rapidement vers l'insuffisance cardiaque congestive<ref>Kamdar F, Garry DJ, Dystrophin-deficient cardiomyopathy, JACC, 2016;67:2533–2546</ref>. Cette cardiomyopathie DMD dépendante n'a pas de caractéristique particulière.

Biologique

La valeur de la créatine kinase sanguine ou CPK est constamment augmentée dans les myopathies en rapport avec une anomalie de la dystrophine. En fonction de la pathologie le taux peut varier :

100 % des personnes atteintes de myopathie de Duchenne ont, au minimum, un taux multiplié par 10 par rapport à la normale ;
100 % des personnes atteintes de myopathie de Becker ont, au minimum, un taux multiplié par 5 par rapport à la normale ;
La plupart des malades de cardiomyopathie ont une augmentation des CK totales.

Électromyographie

L'électromyographie n'est pas utile pour le diagnostic. Elle permet de distinguer :

les atteintes primitives musculaires ;
les atteintes secondaires par lésion du nerf moteur.

Biopsie musculaire

La biopsie montre des lésions non spécifiques de la maladie. Elle n'est pas utile au diagnostic de la maladie de Becker, alors que la coloration à l'antidystrophine permet de montrer l'absence de la protéine dans un tissu sain pour la maladie de Duchenne.

Génétique

Il s'agit d'une mutation récessive sur le chromosome X, ce qui explique que la maladie touche principalement les garçons. Les femmes sont conductrices mais peuvent manifester aussi, dans de rares cas<ref name="clinGenet1989">Modèle:Cite pmid</ref>, la maladie (voir schémas de Transmission récessive liée à l'X).

Évolution

Elle se fait vers une aggravation progressive : la quasi-totalité des garçons atteints sont en fauteuil roulant à l'âge de 12 ans. L'espérance de vie, du fait de l'aggravation des troubles respiratoires, est en moyenne d'à peu près 25 ans en 2002<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Eagle M, Baudouin SV, Chandler C Modèle:Et al. « Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the impact of home nocturnal ventilation » Neuromuscul Disord. 2002;12:926-929</ref>. Elle a quasiment doublé en 30 ans grâce à la prévention (prise en charge multidisciplinaire : orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, cardiaqueModèle:Etc<ref>Modèle:Lien web.</ref>), l'information et l'essor de la ventilation assistée et de la trachéotomie : elle est passée de 25 ans en 1981 à 41 ans en 2011 selon une étude menée en France<ref name=":0">Modèle:Article</ref>. Les causes de décès se sont également modifiées avec une progression des décès d’origine cardiaques de 8 % à 44 %<ref name=":0" />. Aujourd'hui, environ 30 % des causes de décès sont cardiaques<ref>Modèle:Article</ref>, avec un fort déclin de la mortalité par insuffisance respiratoire grâce à l'utilisation de la ventilation invasive et de la physiothérapie respiratoire. Actuellement, les infections, l'hémorragie pulmonaire et l'insuffisance rénale sont également des causes de décès<ref>Modèle:Article</ref>.

L'atteinte cardiaque est possible avec fibrose du muscle cardiaque<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Frankel KA, Rosser RJ. « The pathology of the heart in progressive muscular dystrophy: epimyocardial fibrosis » Hum Pathol. 1976;7:375-386</ref> et est détectée à l'échocardiographie dans environ la moitié des cas évolués<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} de Kermadec JM, Becane HM, Chenard A, Tertrain F, Weiss Y. « Prevalence of left ventricular systolic dysfunction in Duchenne muscular dystrophy: an echocardiographic study » Am Heart J. 1994;127:618-623</ref>. Le pronostic dépend essentiellement de l'altération de la fonction systolique<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Corrado G, Lissoni A, Beretta S Modèle:Et al. « Prognostic value of electrocardiograms, ventricular late potentials, ventricular arrhythmias, and left ventricular systolic dysfunction in patients with Duchenne muscular dystrophy » Am J Cardiol. 2002;89:838-841</ref>.

Diagnostic différentiel

La myopathie de Duchenne est à différencier de la dystrophie musculaire de Becker sévère et de la dystrophie musculaire des ceintures<ref>Modèle:Lien web</ref>.

Traitement

Le traitement par corticoïdes améliore, à moyen terme (deux ans) la forme musculaire<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, Swan A, « Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy » Cochrane Database Syst Rev. 2008 Modèle:Doi</ref>. Il réduit le risque de survenue d'une atteinte cardiaque ainsi que la mortalité globale<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Schram G, Fournier A, Leduc H. Modèle:Et al. « All-cause mortality and cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in Duchenne muscular dystrophy » J Am Coll Cardiol. 2013;61:948-954</ref>. Elle est donnée préférentiellement de manière journalière plutôt que de façon discontinue<ref>Guglieri M, Bushby K, McDermott MP et al. Effect of different corticosteroid dosing regimens on clinical outcomes in boys with Duchenne muscular dystrophy: A randomized vlinical trial, JAMA, 2022;327:1456–1468</ref>.

L'atteinte respiratoire peut être traitée par une mise sous ventilation mécanique, permettant une prolongation de l'espérance de vie de plusieurs années<ref>Passamano L, Taglia A, Palladino A et al. Improvement of survival in Duchenne muscular dystrophy: retrospective analysis of 835 patients, Acta Myol, 2012;31:121–125</ref>. Elle peut être aidée par une chirurgie de correction des anomalies de la statique du rachis<ref>Eagle M, Bourke J, Bullock R et al. Managing Duchenne muscular dystrophy—the additive effect of spinal surgery and home nocturnal ventilation in improving survival, Neuromuscul Disord, 2007; 17: 470–475</ref>.

La mise systématique sous périndopril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dès l'enfance, avant toute atteinte cardiaque, diminue la mortalité globale<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Duboc D, Meune C, Pierre B. Modèle:Et al. « Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years' follow-up » Am Heart J. 2007;154:596-602</ref>.

Prise en charge multidisciplinaire

Une prise en charge multi-disciplinaire précoce, coordonnée et au long cours du patient permet une augmentation de son espérance de vie<ref>Modèle:Article</ref>. Les domaines concernés sont :

la gestion des troubles neuromusculaires : par un neurologiste ou un physiatre pour établir le diagnostic et monitorer la maladie ;
la réhabilitation avec un masseur-kinésithérapeute ;
l'endocrinologie notamment lors de la puberté ;
la nutrition<ref>Modèle:Article</ref> ;
la pneumologie pour maintenir la fonction pulmonaire ;
la cardiologie pour prévenir et dépister une éventuelle cardiomyopathie ;
l'orthopédie : dépistage d'une scoliose et prévention des raideurs articulaires ;
la santé osseuse par un spécialiste des maladies neuromusculaires pour suivre la fragilité osseuse<ref>Modèle:Article</ref> ;
l'aide psychosociale : travailleur social pour orienter le patient mais aussi la famille vers une aide psychologique absolument nécessaire ;
le suivi psychologique : un psychologue spécialisé en neuropsychologie, un psychologue clinicien ou encore un psychiatre sont en charge d'assurer un suivi psychologique indispensable en présence d'une telle pathologie, en accompagnant l'enfant et ses parents dans la recherche de sens et leurs questionnement face à la maladie, par exemple en réalisant un travail de psychoéducation chez ces derniers oui encore à travers de la remédiation cognitive ;
la gestion des soins de première ligne et les urgences : aide à maintenir une bonne santé au long cours ;
éducation et soutien lors des périodes de transition : aide à l'éducation, à l'indépendance, à l'accès au logement ou encore au développement de liens sociaux<ref>Modèle:Article</ref>.

Voies de recherche

En thérapie génique, des expériences ont commencé sur des souris, des chercheurs espérant qu'en introduisant le gène codant la dystrophine dans le corps d'un individu, cette protéine pourra être créée normalement par l'individu atteint. Cependant, la dystrophine ainsi synthétisée pourrait éventuellement provoquer une réaction immunologique de la part de l'organisme<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Mendell JR, Campbell K, Rodino-Klapac L. Modèle:Et al. « Dystrophin immunity in Duchenne's muscular dystrophy » N Eng J Med. 2010;363:1429-1437</ref>, rendant ainsi le bénéfice beaucoup moins net.

Une autre voie prometteuse est la technique du saut d'exon (partie d'ADN codante). Elle consiste à faire épisser (ou « sauter ») l'exon muté en ajoutant dans la cellule des brins d'oligo-nucléotides anti-sens, qui vont masquer les sites d'épissage des exons entourant la partie mutée. Le résultat est une dystrophine rétrécie de quelques acides aminés, néanmoins fonctionnelle<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB. Modèle:Et al. « Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051 » N Engl J Med. 2007;357:2677-2686</ref>^,<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Mendell J. Modèle:Et al. « Eteplirsen for the treatment of duchenne muscular dystrophy » Ann Neurol. 2013.</ref>.

En 2014, des chercheurs français annoncent les succès d'une thérapie génique sur le modèle canin de la maladie<ref name="leguiner2014">Modèle:Cite pmid</ref>.

Quatre ans plus tard, mi-2018 un traitement de thérapie génique testé sur trois enfants aux Etats-Unis leur a permis de retrouver jusqu'à au moins 38 % du niveau normal de dystrophine selon Forbes, permettant à l'un d'entre eux de monter rapidement un escalier alors qu'il devait antérieurement le monter une marche à la fois (selon une vidéo présentée par un investisseur de la société Sarepta Therapeutics de Cambridge, dans le Massachusetts). Les deux autres suivent un traitement similaire proposé par deux autres entreprises (Solid Biosciences ; Pfizer) et l'un de ces deux patients se porte bien selon Derek Lowe sur le blog In the Pipeline, publié par l'AAAS<ref>Jocelyn Kaiser (2018) Promising early results for gene therapy for Duchenne muscular dystrophy, Science news 19 juin 2018</ref>.

Le 17 mars 2021, un petit garçon reçoit pour la première fois une première dose de la thérapie génique GNT 0004 à l'hôpital Trousseau à Paris<ref>Modèle:Lien web</ref>.

Mode de transmission

Le mode de transmission est dit récessif et lié au gène DMD du chromosome X. Cela signifie que la maladie se déclare chez les individus n'ayant pas d'allèle fonctionnel pour ce gène. Les hommes n'ayant qu'un seul chromosome X, ils ne possèdent qu'un seul allèle : tous les hommes porteurs d'une mutation délétère de ce gène sont donc atteints. Les femmes ont deux chromosomes X : les femmes portant une mutation ne sont pas atteintes car elles possèdent un deuxième allèle non muté. Cependant, dans de très rares cas, certaines femmes développent la maladie en plus d'être porteuses de celle-ci. La maladie ne se développe pas chez les femmes de la même manière que chez les hommes.

Conseil génétique

Évaluation du risque

Les hommes porteurs étant tous atteints, il est impossible qu'un allèle muté soit transmis par un père indemne à sa descendance. En revanche les femmes porteuses ont un risque de 50 % de transmettre l'allèle muté à leur descendance : les fils d'une femme porteuse ont 50 % de risque d'être atteints et les filles ont 50 % de risque d'être conductrices. À noter que le taux de néo-mutation est élevé (estimé entre 23 % et 33 %<ref>Modèle:Lien web.</ref>). Cela signifie que dans 2/3 des cas, les mères d'enfant atteint sont porteuses, et dans 1/3 des cas la mutation n'est pas héritée mais est survenue lors de la production d'un gamète parental. Une mutation ne peut être transmise par un homme indemne, ce qui est à prendre en compte lors de l'évaluation du risque des apparentés. Par exemple, la tante maternelle d'un enfant atteint a un risque d'être porteuse estimé à 22 %, tandis que la tante paternelle a un risque très proche de 0 % : celui de la population générale.

Notes et références

Modèle:Références

Annexes

Bibliographie

Histoire des myopathies, Éditions Payot, Paris, 1998 de François Delaporte et Patrice Pinell
Genetics: aspects théoriques et pratiques, Modèle:Pr, IRO_EPFL, polycopié édition 07, Modèle:P.

Liens externes

Orphanet
{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:310200 [1]
{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:300377 [2]
{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:302045 [3]
{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:300376 [4]
{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [5]

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Histoire

Cas notables

Incidence

Description

Diagnostic

Clinique

Myopathie de Duchenne

Myopathie de Becker

Cardiomyopathie

Biologique

Électromyographie

Biopsie musculaire

Génétique

Évolution

Diagnostic différentiel

Traitement

Prise en charge multidisciplinaire

Voies de recherche

Mode de transmission

Conseil génétique

Évaluation du risque

Notes et références

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Bibliographie

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