Statine

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Les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) forment une classe d'hypolipémiants, utilisés comme médicaments pour baisser la cholestérolémie, notamment en maladie cardiovasculaire à cause de leur hypercholestérolémie.

Consommées Modèle:Citation, les statines sont parmi les médicaments les plus vendus au monde<ref name="a">Modèle:Lien brisé.</ref>. Leur efficacité et leur innocuité font l'objet de controverses.

Membres

Fichier:Lovastatin.svg
Lovastatine, composé isolé chez Aspergillus terreus

Les statines comprennent :

Utilisation

Ces molécules sont efficaces dans la diminution du taux de cholestérol dans le sang, en particulier le taux de LDL-cholestérol.

Elles diminuent le risque de survenue<ref name="arc">{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy , Paaladinesh Thavendiranathan, Akshay Bagai, M. Alan Brookhart, Niteesh K. Choudhry, Arch Intern Med. 2006;166:2307-2313.</ref>,<ref name="tayl">Taylor F, Ward K, Moore THM et Als. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease'', Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD004816. DOI: 10.1002/14651858.CD004816.pub4</ref>,<ref name="onlinelibrary.wiley.com">Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore THM et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease, Cochrane Database Syst Rev, 2013;1:CD004816</ref> (prévention primaire, en particulier en cas d'insuffisance rénale chronique débutante<ref>Palmer SC, Craig JC, Navaneethan SD et al. Modèle:Lang, Ann Intern Med, 2012;157:263-275</ref>) ou de récidive (prévention secondaire) de maladies résultant du rétrécissement ou de l'occlusion d'artères (infarctus du myocarde, angine de poitrine, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, accident vasculaire cérébral). Cet effet est objectivable quel que soit le niveau de cholestérol initial : si ce dernier est normal ou bas, l'administration de statines diminue encore le taux de LDL-cholestérol ainsi que le risque cardiovasculaire<ref>Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials, Lancet, 2010;376:1670-1681</ref>. La réduction du risque concerne cependant essentiellement les accidents cardiaques, le risque de survenue d'accidents neurologiques (accidents vasculaires cérébraux) ne semblant pas significativement modifié<ref>Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence, Cochrane Database Syst Rev, 2009;CD002091</ref>,<ref name="onlinelibrary.wiley.com"/>.

Elles pourraient (du moins à forte dose) contribuer à une réduction partielle de l'athérome<ref>Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease, N Engl J Med, 2011;365:2078–2087</ref> mais elles semblent augmenter les calcifications des plaques de cette dernière<ref>Puri R, Nicholls SJ, Shao M et al. Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regression, J Am Coll Cardiol, 2015;65:1273–1282</ref>.

Il existe de nombreuses études concernant l'efficacité (ou l'inefficacité) de l'une ou l'autre des statines sur un ou plusieurs paramètres. Il n'est actuellement pas complètement clair si l'éventuelle diminution du risque vasculaire est un effet de « classe » (toutes les statines seraient équivalentes), ou si chaque molécule a un effet propre qui peut donc différer dans son efficacité.

Les statines seraient pour les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale (forme génétique rare résultant d'une mutation du gène codant le récepteur au LDL) une avancée majeure dans la restauration d'une espérance de vie comparable à celle des personnes non atteintes dans le cadre d'une prévention primaire complète (régime alimentaire, activité physique, contrôle d'autres facteurs de risque cardiovasculaire)<ref name="Versmissen 2008">{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M Modèle:Et al. Modèle:Lang BMJ. 2008;337:a2423</ref>.

Finalement l'indication des statines a été fixée par différentes recommandations publiées par des sociétés savantes, la dernière datant de 2018, rédigée par l'American College of Cardiology et l'American Heart Association<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines, Circulation, 2018;138:e1082–e1143</ref>. Les patients cibles sont ceux ayant une maladie cardiovasculaire, ceux porteurs avec une augmentation importante du LDL cholestérol (supérieure à Modèle:Unité/2), les diabétiques et ceux qui ont un risque jugé important de survenue d'une maladie cardiovasculaire, jugée par le calcul des facteurs de risque cardiovasculaire à l'aide d'un score. Les différences essentielles avec les versions précédentes des autres recommandations sont qu'une valeur cible de taux de LDL cholestérol à atteindre est fixée, suivant les cas, à 0.7g/l. L'utilisation d'un score de risque non testé dans cette indication est possiblement critiquable dans sa mise en œuvre chez des patients autres que ceux pour lesquels il a été initialement conçu<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Keaney JF, Curfman G, Jarcho JA, « Modèle:Lang » N Eng J Med, 2013</ref>.

Controverse quant à l'utilité des statines

Certains<ref>Modèle:Article.</ref> soulignent que les recommandations anciennes<ref>« Modèle:Lang », JAMA 2001;285:2486-97</ref> tendant à viser un taux optimal de cholestérol (plus particulièrement sa fraction LDL) par les statines ne sont en fait étayées par aucune étude, ces dernières ayant toujours été réalisées à des doses fixes de statines quel que soit le taux initial de cholestérol, la baisse de ce dernier n'étant pas un objectif. Ce reproche ne peut plus être fait aux recommandations américaines de 2013Modèle:Lesquelles.

L'intérêt et l'utilité des statines sont actuellement contestés par un certain nombre de chercheurs et de cliniciens, dont le cardiologue Michel de Lorgeril qui dénonce un conflit d'intérêts entre les médecins experts recommandant l'emploi des statines et l'industrie pharmaceutique. Michel de Lorgeril dénonce aussi ce qu'il appelle le « cholestérol delirium », en déplorant que la guerre menée contre le cholestérol occulte les autres facteurs de risque comme notamment le mode de vie, l'alimentation de type occidental et la sédentarité<ref>Modèle:Ouvrage.</ref>.

Les professeurs Bernard Debré, urologue, et Philippe Even, président de l'institut Necker, affirment en 2012 dans le Guide des Modèle:Nombre utiles, inutiles ou dangereux<ref>Modèle:Ouvrage.</ref> que les statines sont un médicament sans utilité dans la plupart des cas. Philippe Even déclare dans une interview à ce sujet : Modèle:Citation, Philippe Even explique ainsi que le cholestérol n'aurait pas de rôle dans les maladies cardiovasculaires, ce qui est, précise-t-il, à contre-courant des habitudes prises. Le livre a cependant été très critiqué dans les milieux hospitaliers pour certaines approximations scientifiques mais mieux perçus par les médecins généralistes tels le docteur et blogueur Dominique Dupagne, qui précise toutefois qu'à ses yeux le livre Modèle:Citation, ou le professeur Vincent Renard, président du Collège national des généralistes enseignants, malgré, selon lui, Modèle:Citation<ref>Modèle:Article.</ref>.

En réponse à ces contestations, la Haute Autorité de santé a publié, en février 2013, un communiqué de presse<ref>Modèle:Lien web.</ref> clarifiant son point de vue après analyse de nombreuses études scientifiques : elle y affirme que le bénéfice des statines en prévention secondaire et dans le cas des patients à haut risque cardiovasculaire en prévention primaire ne peut être remis en question. Elle y admet par ailleurs qu'il a existé en France un Modèle:Citation, quand il est fondé sur le seul chiffre du cholestérol ou du LDL cholestérol (déclaré alors abusivement comme Modèle:Citation malgré son rôle physiologique) chez des patients par ailleurs à faible risque, ce qui arrive quand le patient n'a pas d'autre facteur de risque et/ou un HDL-cholestérol élevé, en même temps qu'un Modèle:Citation.

Une controverse sur le ratio bénéfice/risque clinique des statines est survenue dans la littérature médicale internationale d'octobre 2013 à mars 2014<ref name = "felibre20016">Modèle:Article.</ref>. Une étude britannique a montré que cette polémique a provoqué une hausse de 11 % dans l'arrêt des traitements au Royaume-Uni, mais que ce phénomène s'est atténué six mois après<ref>Modèle:Article.</ref>.

En septembre 2016 leur utilité est « revue à la hausse », dans The Lancet, par le Pr Rory Collins de l'université d'Oxford et 27 chercheurs anglais, américains et australiens qui ont passé en revue les nombreuses études randomisées publiées sur les statines<ref>Modèle:Lien web.</ref>.

En octobre 2016, un documentaire est diffusé sur Arte, Cholestérol, le grand bluff<ref name="a" />, réalisé par Anne Georget, exposant la thèse que la nocivité du cholestérol aurait été artificiellement établie par des statistiques manipulées et qu'une grande partie des études cliniques serait financée par les laboratoires pharmaceutiques. La Société française de cardiologie<ref name="medscape.com">Modèle:Lien web.</ref>, la Société belge d’athérosclérose et l'Association belge des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale, et la Ligue cardiologique belge<ref>Modèle:Lien web.</ref>,<ref>Modèle:Article.</ref> Modèle:Incise se sont indignées officiellement de ce « reportage tout à fait déséquilibré » qui « relèverait de la « théorie du complot » menée pour le profit des laboratoires médicaux (la plupart des statines sont depuis devenues génériques<ref name="medscape.com"/>) et remettant en cause des observations scientifiques parmi les mieux démontrées en médecine préventive<ref name="medscape.com"/> (l'effet protecteur des statines sur la santé cardiovasculaire et sa sécurité sur tous les autres systèmes). L'Association française pour l'information scientifique dénonce également les biais de ce documentaire<ref>Modèle:Lien web.</ref>.

Selon une synthèse de 18 essais randomisés contrôlés publié en 2022, l'effet bénéfique des statines sur la mortalité toutes causes confondues est compris entre 2% et 13% après une utilisation de 1 à 6 ans, mais les 2 essais non financés en partie ou totalement par l'industrie n'indique aucun bénéfice<ref>Modèle:Article</ref>.

Pharmacologie

Son métabolisme est hépatique. Un certain nombre est métabolisé par le biais du cytochrome p450 (lovastatine, simvastatine, atorvastatine, à un moindre degré fluvastatine), ce qui les rend sensibles avec certaines interactions médicamenteuses<ref name="lancet2007">{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Armitage J, The safety of statins in clinical practice, Lancet, 2007;370:1781-1790</ref>. Le jus de pamplemousse (contenant de la bergamottine et de la naringinine) pourrait gêner l'action de ces statines, en intervenant sur le cytochrome p450Modèle:Refnec.

Il existe deux types de statines : les hydrophiles et les hydrophobes. Ce sont les secondes qui ont montré la plus grande toxicité (hépatique et musculaire).

Plusieurs gènes (et leurs mutations) influencent l'efficacité des statines sur la réduction du cholestérol sanguin : ce sont essentiellement le HMGCR (codant une enzyme, la 3-Hydroxyl-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase) et l' APOE. Certaines mutations sur le HMGCR réduisent l'activité de la simvastatine<ref>Krauss RM, Mangravite LM, Smith JD Modèle:Et al. Modèle:Lang, Circulation, 2008;117:1537–1544</ref> et de la pravastatine<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L Modèle:Et al. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction, JAMA, 2004;291:2821–2827</ref> mais pas de l'atorvastatine. Une mutation sur l' APOE semble agir sur l'ensemble des statines<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Voora D, Ginsburg GS, Clinical Application of Cardiovascular Pharmacogenetics, J Am Coll Cardiol, 2012;60:9-20</ref>. Un temps, une allèle du gène KIF6 (codant l'enzyme kinesin-like protein 6) semblait associée à une plus grande efficacité en termes de morbidité et de mortalité cardiovasculaire<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Iakoubova OA, Sabatine MS, Rowland CW Modèle:Et al. Polymorphism in KIF6 gene and benefit from statins after acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 study, J Am Coll Cardiol, 2008;51:449–455</ref>. Cela n'a pas été confirmé par des études ultérieures<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Assimes TL, Hólm H, Kathiresan S Modèle:Et al. Lack of association between the Trp719Arg polymorphism in kinesin-like protein-6 and coronary artery disease in 19 case-control studies, J Am Coll Cardiol, 2010;56:1552–1563</ref>,<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Hopewell JC, Parish S, Clarke R Modèle:Et al. No impact of KIF6 genotype on vascular risk and statin response among 18,348 randomized patients in the Heart Protection Study, J Am Coll Cardiol. 2011;57:2000–2007</ref>.

Groupes

Modèle:…

Mode d'action

Fichier:HMG-CoA reductase pathway.png
La voie métabolique de l'HMG-CoA reductase

Les statines agissent en diminuant (ou inhibant) la synthèse du cholestérol.

Les autres effets probables seraient une réduction de la progression de la plaque athéromateuse, des marqueurs vasculaires de l’inflammation et une amélioration de la dysfonction endothéliale. Ces effets seraient dus aux propriétés pléiotropes des statines (qui agiraient comme des donneurs de NO ou Oxyde d'azote).

Comme l'indique la figure à droite, les statines inhibent aussi la fabrication d'ubiquinone (ou coenzyme Q10). Cette molécule ubiquitaire est un puissant anti-oxydant, qui intervient entre autres au niveau mitochondrial pour neutraliser les radicaux libres.

Les statines inhibent aussi la fabrication de plusieurs familles de molécules très importantes : les protéines prénylées, les sélénoprotéines, le facteur NF kappa B, la protéine Tau et le dolichol. Cette action à large spectre est très peu étudiée car les statines interviennent sur le système immunitaire et la modification conformationnelle des protéines. Les statines ont ainsi une sorte d'effet immunosuppresseur qui semble diminuer l'inflammation.

Les statines stimulent également l'expression de récepteurs du LDL-cholestérol (LDL-C), ce qui permet d'augmenter la clairance et donc de diminuer la concentration plasmatique du LDL-CModèle:Refsou.

Actions liées à d'autres facteurs que le cholestérol

Un effet préventif serait aussi suspecté dans de nombreuses autres maladies, mais sans être formellement démontré. C'est le cas notamment de l'insuffisance cardiaque<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Statin Therapy and Risks for Death and Hospitalization in Chronic Heart Failure , Alan S. Go, Wendy Y. Lee; Jingrong Yang, Joan C. Lo, Jerry H. Gurwitz, JAMA. 2006;296:2105-2111.</ref>, dans la prévention des cancers<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} The Risk of Cancer in Users of Statins, Matthijs R. Graaf, Annette B. Beiderbeck, Antoine C.G. Egberts, Dick J. Richel, Henk-Jan Guchelaar, Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 12 (June 15), 2004: Modèle:P.</ref> (dont ceux du côlon<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert G. « Statins and the risk of colorectal cancer » N Engl J Med. 2005;352:2184-92.</ref> ou ceux du poumon<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Khurana V, Bejjanki HR, Caldito G, Owens MW. « Modèle:Lang » [[Chest (revue)|Modèle:Lang]]. 2007; 131:1282-1288</ref>, de la réduction des fréquences des fractures lors de l'ostéoporose<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Philip S. Wang, Daniel H. Solomon, Helen Mogun, Jerry Avorn. « HMG-CoA Modèle:Lang » JAMA. 2000;283:3211-3216.</ref>, dans la prévention des thromboses veineuses profondes (phlébites)<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Joel G. Ray, Muhamad Mamdani, Ross T. Tsuyuki, David R. Anderson, MD, Erik L. Yeo, Andreas Laupacis. « Use of Statins and the Subsequent Development of Deep Vein Thrombosis » Arch Intern Med. 2001;161:1405-1410.</ref>, ou dans celle de la démence<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} H Jick, GL Zornberg, SS Jick, S Seshadri, DA Drachman. « Modèle:Lang » [[The Lancet|Modèle:Lang]] 2000; 356:1627-1631</ref> ou de la néphropathie induite par les produits de contrastes iodés<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Alpert MA, « Modèle:Lang » J Am Coll Cardiol, 2014;63:80-82</ref>.

La réduction suspectée des infections<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Tleyjeh IM, Kashour T, Hakim FA Modèle:Et al. « Statins for the prevention and treatment of infections, a systematic review and meta-analysis » Arch Intern Med. 2009;169:1658-1667</ref> n'a pas été confirmée par la suite<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Van den Hoek HL, Bos WJW, De Boer A, van de Garde EMW. « Modèle:Lang » BMJ 2011;343:d7281</ref>.

La multiplicité de ces effets, appelés couramment effets pléiotropes, n'a pas de rapport avec l'action sur le cholestérol. Ils pourraient être dus à des propriétés anti-inflammatoires ou anti-oxydatives. Ils ont tous été notés lors d'études observationnelles qui ne recherchaient pas ce type d'effet et peu dans des essais randomisés. L'hypothèse d'un biais de recrutement (les statines seraient prescrites plus volontiers chez des patients globalement en meilleur état de santé ou avec de meilleures conditions de suivi) a été soulevée<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Sumit R Majumdar, Finlay A McAlister, Dean T Eurich, Raj S Padwal, Thomas J Marrie. « Modèle:Lang » BMJ 2006;333:999.</ref>.

Choix d'une statine

Il n'existe pas de mise en évidence flagrante de différence entre les molécules, que ce soit concernant la réduction de mortalité ou de survenue d’événement cardiovasculaire<ref name=BUM>Haute autorité de santé, Bon usage des médicaments - Prévention cardiovasculaire : le choix de la statine la mieux adaptée dépend de son efficacité et de son efficience, 2012</ref>. L'une des seules études compare l'atorvastatine à Modèle:Unité à la pravastatine à Modèle:Unité avec une réduction supérieure du risque cardiaque uniquement lorsque le LDL cholestérol est élevé<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Giraldez RR, Giugliano RP, Mohanavelu S. Modèle:Et al. « Modèle:Lang » JACC 2008;52:914-920</ref>.

En prévention primaire, une efficacité sur la morbi-mortalité a été prouvée pour la simvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine et la rosuvastatine<ref name=BUM/>. En prévention secondaire, les statines ayant une efficacité prouvée sur la morbi-mortalité sont la simvastatine, la pravastatine et la fluvastatine<ref name=BUM/>. Les autres statines n'ont pas prouvé leur efficacité en ce sens (non pas que les études soient négatives mais surtout parce qu'elles n'ont pas été faites ou publiées).

Les statines les plus anciennes sont les statines sur lesquelles on a le plus de recul, le plus de renseignement au niveau des effets secondaires et celles qui sont disponibles en version générique, les moins chères.

Concernant le critère intermédiaire de la diminution de LDL, l'efficacité semble variable suivant la statine choisie, mais les données proviennent essentiellement d'études séparées et non pas de comparaisons directes entre plusieurs statines sur une même population. Ainsi, à dose maximale usuelle, les statines faisant le plus baisser le LDL sont, par ordre décroissant, la rosuvastatine, l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine et la fluvastatine<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Smith MEB, Lee NJ, Haney E, Carson S, Drug class review: HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and fixed-dose combination products containing a statin. Final report, Update 5. Portland: Oregon Health & Science University, November 2009</ref>. Ceci ne signifie pas qu'une molécule permettant une diminution plus importante du LDL ait un effet plus important sur des critères comme la mortalité ou la survenue d'événements cardiovasculaires, ce qui reste à prouver comme dit plus haut.

Cas de la levure de riz rouge

L'EFSA, organisme européen chargé de délivrer les autorisations d'allégations santé, a reconnu en 2011 une efficacité de la monacoline K de la levure de riz rouge<ref name="efsa2011">{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Modèle:Lang (EFSA). « Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to monacolin K from red yeast rice and maintenance of normal blood LDL cholesterol concentrations (ID 1648, 1700) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 » EFSA Journal 2011;9(7):2304. Modèle:DOI</ref>. Cependant, à la suite des signalements d’effets indésirables susceptibles d’être liés à l’utilisation de ces compléments alimentaires à base de levure de riz rouge, l’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail) s’est auto-saisie en France, en Modèle:Date, de l’analyse des risques éventuels liés à leur consommation<ref>Modèle:Lien brisé Modèle:Date</ref>,<ref>Isabelle Lacroix, Levure de riz rouge, une statine cachée, Dictionnaire Français du Médicament</ref>. La consommation de ce complément alimentaire est déconseillée par l'ANSM en France en 2013 du fait de ses effets secondaires<ref>ANSM, Compléments alimentaires à base de levure de riz rouge : mises en garde de l’ANSM - Point d'information, 2013</ref>.

Précautions à prendre

Contre-indications

Les contre-indications qui s’appliquent aux statines valent également pour les suppléments de levure de riz rouge :

  • jeunes de moins de 18 ans ;
  • personnes très âgée (il s'agit plutôt d'un intérêt préventif moindre chez ces personnes) ;
  • personnes consommant beaucoup d'alcool ;
  • maladie hépatique évolutive ou insuffisance rénale sévère (réduction des doses plutôt qu'arrêt) ;
  • myopathie ;
  • hypersensibilité aux statines ;
  • perturbation du bilan hépatique (hypertransaminasémie) ;

Il est conseillé à ceux qui souffrent de troubles hémostatiques (saignements fréquents, mauvaise coagulation) d’observer la plus grande prudence.

Il n'y a pas d'effet tératogène démontré<ref>Bateman BT, Hernandez-Diaz S, Fischer MA, Seely EW et al. Statins and congenital malformations: cohort study, BMJ, 2015;350:h1035</ref>. Leur arrêt, durant une grossesse, doit être discuté au cas par cas<ref>Mauricio R, Khera A, Statin use in pregnancy: Is it time for a paradigm shift?, Circulation, 2022;145:496–498</ref>.

Effets secondaires

Moins d'une personne sur cinq arrête une statine en raison d'effets secondaires. Parmi ces dernières, neuf sur dix ont pu reprendre à long terme une statine par la suite sans problème. Les problèmes imposant un arrêt définitif de ce type de médicament sont donc rares<ref>Zhang H, Plutzky J, Skentzos Set al. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study, Ann Intern Med, 2013;158:526-34</ref>.

Les principaux effets secondaires sont principalement d'ordre hépatique, musculaire et rénal.

Atteinte musculaire

Modèle:Article détaillé Le mécanisme est essentiellement toxique, dose-dépendant. Dans des cas exceptionnel il peut être auto-immun avec présence d'anticorps anti-Hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase<ref>Mammen AL, Statin-associated autoimmune myopathy, N Engl J Med, 2016;374:664-669</ref>.

L'atteinte musculaire se définit par une myopathie (associant douleurs musculaires, une faiblesse, avec ou sans élévation des enzymes musculaires (CPK) pouvant aller, dans des cas extrêmes, jusqu'à un tableau de rhabdomyolyse avec une destruction massive des muscles pouvant conduire à l'insuffisance rénale. Sa prévalence reste faible, avec moins de quelques cas par Modèle:Nombre traitées<ref>Gaist D, Rodríguez LA, Huerta C, Hallas J, Sindrup SH, Lipid-lowering drugs and the risk of myopathy: a population-based follow-up study, Epidemiology, 2001;12:565-9</ref>. Ce risque augmente avec la dose prescrite de statines<ref>Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS, An assessment of statin safety by muscle experts, Am J Cardiol, 2006;97(suppl):69-76C</ref> ainsi que lors de certaines interactions avec d'autres médicaments (rôle du cytochrome P450)<ref name="lancet2007"/>. Il semble également exister un terrain génétique à cette sensibilité musculaire, caractérisé par des mutations sur le gène SLCO1B1 codant une protéine intervenant dans le transport hépatique des statines<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} The SEARCH Collaborative Group, « SLCO1B1 Modèle:Lang » New Eng J Med, 2008;359:789-799</ref>. L'atteinte musculaire est généralement réversible après l'arrêt du traitement mais peut nécessiter plusieurs mois pour cela<ref>Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH, « Modèle:Lang », Arch Intern Med, 2005;165:2671-6</ref>. Il n'existe pas de consensus quant à l'utilité d'un dosage systématique des CPK avant la mise en route d'un traitement<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Sathasivam S, Lecky B, « Modèle:Lang » BMJ, 2008;337:a2286</ref>. Le contrôle du dosage de ce dernier sous statines ne fait pas l'objet de recommandations si le patient reste asymptomatique (ne se plaignant de rien)<ref>Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN et als. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins, Stroke, 2002;33:2337-41</ref>.

Selon une étude publiée en 2012, l’administration de Coenzyme Q10 en parallèle du traitement par statines, réduirait significativement la douleur et la sensibilité des muscles<ref>Modèle:Article</ref>. Néanmoins, comme ce n'est pas étayé par des essais randomisés robustes, elle n'est pas recommandé<ref>Modèle:Article</ref>.

Les douleurs musculaires, sans myopathie objectivée, sont un symptôme fréquent (entre 1 % et 10 % des cas signalés spontanément par les patients à la pharmacovigilance). On considère que la toxicité musculaire dépend de l'importance de la pénétration tissulaire et donc du degré de lipophilie : l'atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine sont plus lipophiles que la fluvastatine ; la pravastatine n'est pas lipophile<ref>http://www.cbip.be/PDF/Folia/2002/P29F07D.pdf</ref>.

Atteinte hépatique

L'atteinte hépatique la plus fréquente est la lyse des hépatocytes -, entrainant l'augmentation des ALAT et des ASAT, enzymes hépatiques. Cette élévation survient le plus souvent durant les premières semaines du traitement et est souvent réversible à l'arrêt de ce dernier<ref name="lancet2007"/>. En règle, une élévation du taux de ces enzymes ne contre-indique pas l'instauration d'un traitement par statine<ref>Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD et Als, for the GREACE Study Collaborative Group. Modèle:Lang, Lancet, 2010;376:1916-1922</ref>.

Diabète

Il semble exister une majoration modérée du risque de survenue d'un diabète<ref>Sattar N, Preiss D, Murray HM et als. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials, Lancet, 2010;375: 735-734</ref>, surtout lors d'utilisation de doses importantes de statines<ref>Preiss D, Kondapally Seshasai SR, Welsh P et al. Modèle:Lang, JAMA. 2011;305(24):2556-2564.</ref>.

Atteinte rénale

Il existe une association significative entre hospitalisation pour insuffisance rénale aiguë et traitement intensif par des statines : les cohortes comprenaient Modèle:Nombre indemnes de maladie rénale et Modèle:Nombre porteurs d'une affection rénale chronique. Modèle:Nombre pour affection rénale aiguë ont été dénombrées dans le premier groupe et 1 896 dans le second groupe. Trois traitements par statine ont été définis comme intensifs : la rosuvastatine ≥ Modèle:Unité/j, l'atorvastatine ≥ Modèle:Unité/j, la simvastatine ≥ Modèle:Unité/j<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Modèle:Cite pmid</ref>. Les auteurs posent l'hypothèse que la rhabdomyolyse et peut-être le blocage de la production de coenzyme Q10 par les statines sont à l'origine de ces effets secondaires.

Autres effets secondaires

Il existe aussi des effets secondaires dus à l'inhibition de la fabrication de la coenzyme Q10, du dolichol, de l'hème A et des protéines prénylées.

Il est décrit des cas isolés de troubles de la mémoire, le plus souvent régressif à l'arrêt et ne récidivant pas à la reprise<ref>Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, Doraiswamy PM, Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature, Pharmacotherapy, 2003;23:871–880</ref>. Ces troubles ne sont pas retrouvés avec une fréquence supérieure lors d'études randomisées<ref>Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER): a randomised controlled trial'', Lancet, 2002:360;1623–1630</ref>,<ref>Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R, Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions, Lancet, 2004:363;757–767</ref>.

Le risque de cataracte pourrait être augmenté<ref>Hippisley-Cox J, Coupland C, Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database, BMJ, 2010;340:c2197</ref> mais ce risque reste discuté<ref>Klein BE, Klein R, Lee KE, Grady LM, Statin use and incident nuclear cataract, JAMA, 2006;295:2752-8</ref>.

Interactions

Avec des plantes ou des suppléments

  • Les effets des statines peuvent s’ajouter à ceux des plantes et des suppléments qui réduisent le taux de cholestérol.

Avec des médicaments

Avec des aliments

Historique

Akira Endo et Masao Kuroda<ref>{{#invoke:Langue|indicationDeLangue}} Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992;33:1569-82. Modèle:PMID.</ref> isolent en 1973 la mévastatine, premier inhibiteur des HMG-CoA réductase, le but étant de trouver un nouvel antibiotique, l'inhibition de cet enzyme pouvant provoquer la mort de certains germes. Cette statine est isolée du milieu de culture des moisissures Penicillium citrinum et Aspergillus terreus, car c'est avec ce composé que les champignons détruisent les membranes des bactéries en les privant de stérols<ref>Modèle:Article.</ref>. Le rôle bénéfique de cette molécule pour la réduction du taux de cholestérol a été évoqué par Brown à la fin des années 1970.

La lovastatine a été commercialisée la première par Merck en 1987, suivie par la simvastatine (1988), la pravastatine (1991), la fluvastatine (1994), l'atorvastatine (1997) et la rosuvastatine (2003). La cérivastatine a été introduite en 1998 mais retirée du marché trois ans plus tard en raison d'effets secondaires graves (nombre élevé de cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë) et même de décès<ref>Furberg CD, Pitt B, Withdrawal of cerivastatin from the world market, Curr Control Trials, Cardiovasc Med, 2001:2;205–207</ref>.

La première étude montrant un bénéfice du traitement chez les coronariens date de 1994. C'est l'étude 4S ("Scandinavian Simvastatin Survival Study" The Lancet, 1994)

Marché

200 millions de personnes sont sous statines de par le monde, dont trente millions aux États-Unis en 2013<ref>Blaha MJ, Martin SS, How do statins work? Changing paradigms with implications for statin allocation, J Am Coll Cardiol, 2013;62:2392-4</ref>. Un quart des américains de plus de 40 ans sont sous hypolipémiants, les neuf dixièmes de ces derniers étant sous statines en 2012<ref>Cholesterol-lowering drugs taken by 28% of US population, JAMA, 2015;313:787</ref>.

Références

Modèle:Références

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